7 декабря 2021 года ВОЗ рекомендовала не лечить больных коронавирусом переливанием плазмы с антителами. Такому решению предшествовали зарубежные клинические исследования, которые доказали неэффективность плазмотерапии. Несмотря на это, российские власти только наращивают объемы собранной плазмы и не собираются останавливаться.
Реконвалесцентную плазму — плазму крови, собранную у выздоровевших и имеющую в своем составе антитела к вирусу, — стали переливать пациентам еще весной 2020 года, в самом начале пандемии. В отсутствие изученного способа лечения новой инфекции идея применить этот метод для лечения коронавирусных больных пришла в голову врачам по всему миру — ведь он успешно применялся уже более века и помогал справляться с другими заболеваниями. Так, плазмой лечили больных еще во время пандемии испанского гриппа в 1918–1920 годах и вспышки вируса Эбола в 2014 году. Плазму также использовали для борьбы с заболеваниями, вызванными семейством коронавирусов: SARS-CoV-1 (атипичная пневмония) и MERS-CoV (ближневосточный респираторный синдром). В начале апреля 2020 года стало известно, что в качестве эксперимента антиковидную плазму стали переливать и пациентам в Московском институте скорой помощи имени Н. В. Склифосовского, а также в больнице № 52.
19 апреля 2020 года мэр Москвы Сергей Собянин написал, что, по данным городского Клинического комитета по коронавирусу, переливание плазмы — «один из самых перспективных и многообещающих методов лечения коронавируса». Глава города призвал переболевших москвичей сдавать плазму и пообещал им поощрение — 1250 рублей за каждые сданные 150 миллилитров плазмы, или 5000 рублей за 600 миллилитров.
В конце апреля Федеральный научно-клинический центр ФМБА стал первым федеральным госучреждением, организовавшим центр для приема плазмы крови от доноров, переболевших COVID-19. Учреждение занялось заготовкой донорской плазмы и клиническими исследованиями ее эффективности. Тогда же метод применения антиковидной плазмы появился во Временных клинических рекомендациях Минздрава по лечению коронавируса.
Уже в мае заместитель гендиректора по научной работе и медицинским технологиям ФНКЦ ФМБА, доктор медицинских наук Владимир Баклаушев рассказал РБК, что учреждение запланировало исследование, в котором примут участие 80 пациентов, зараженных коронавирусом. Их анализы будут сравнивать с анализами контрольной группы больных, которые не получают плазму от переболевших доноров. О заключениях этого исследования позже официально не сообщалось, однако предварительные результаты были опубликованы летом 2020 года в журнале «Клиническая практика». Согласно статье, в испытании приняли участие 86 человек, 20 из них были в крайне тяжелом состоянии на ИВЛ, 66 пациентов — со среднетяжелым и тяжелым течением болезни. Пациентов второй группы разделили еще на две группы: 46 людям вливали реконвалесцентную плазму с крайне высоким титром антител 1:1000, а 20 людей получили обыкновенную неиммунную плазму. В результате летальность в группе, получившей гипериммунной плазму, составила 4,3 %, а в группе без — 10 %. На состояние пациентов в крайне тяжелом состоянии плазма практически не повлияла.
«Вероятность избежать летального исхода»
С мая 2020 года в Москве развернулась широкая кампания по привлечению горожан в пункты сдачи плазмы. Переболевшим коронавирусом звонили и предлагали стать донорами, а желающих бесплатно довозили до пунктов сдачи крови и обратно на такси. Следом за Москвой заготавливать плазму начали в Свердловской области, Башкирии, Петербурге и других регионах.
В июне 2020 года мэрия Москвы выпустила пресс-релиз, приуроченный ко Всемирному дню донора крови. В нем утверждалось, что, по состоянию на 13 июня, донорами реконвалесцентной плазмы стали 1102 человека, сдавшие более 680 литров плазмы. Плазму получили около 600 пациентов, из них, по данным мэрии, 324 выписались, а 155 человек «имеют ярко выраженную положительную динамику».
«Проведенный научный анализ эффективности переливаний свидетельствует о том, что вероятность выздоровления тяжелых больных, которые получают плазму, увеличивается на 19 %, а среди среднетяжелых пациентов сокращается количество подключений к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ) — число таких подключений сократилось на 63 %», — говорилось в сообщении. При этом мэрия не привела данных, сколько человек участвовало в исследовании и каким образом оно проводилось.
В Департаменте здравоохранения Москвы «Холоду» сообщили, что ретроспективное испытание с основной и контрольной группой проходило в апреле–июне 2020 года на базе НИИ скорой помощи имени Н. В. Склифосовского и городской больницы № 52. В ведомстве сказали, что в рамках этого исследования врачи пришли к заключению: при «своевременном назначении плазмы вероятность ухудшения состояния пациента и его перевода на ИВЛ снижается почти в два раза, а вероятность избежать летального исхода увеличивается на 19 %». Также в департаменте предложили изучить отчет об исследовании в статье журнала «Анестезиология и реаниматология».
«Холод» изучил эту статью. Согласно ей, в исследовании было две группы по 226 человек, госпитализированных в НИИ скорой помощи имени Н. В. Склифосовского и городскую больницу № 52 с апреля по май. Через 28 дней после переливания в группе тех, кто получал плазму, в живых осталось больше на 10 % пациентов. При этом информации об эффективности плазмы, которую уже больше года цитирует мэрия, в этом исследовании нет, и описано ли в журнале «Анестезиология и реаниматология» именно то испытание, результаты которого привела в своем ответе пресс-служба, неизвестно. К тому же, там использована ретроспективно набранная контрольная группа.
Если в международных исследованиях контрольную группу отбирали заранее, но вводили плацебо (например, физраствор), то в московском сказано, что группу для сравнения выбрали ретроспективно — то есть задним числом из пациентов тех же больниц, которые не знали, что участвовали в исследовании.
«Формально критерии — пол, возраст, число лейкоцитов, стадия заболевания и прочее — совпадают, но из двух больных с похожими показателями и разным результатом можно выбрать тех, которые больше подходят под нужный результат», — комментирует исследование микробиолог, ассистент кафедры науки педагогического факультета Manchester Metropolitan University Виктория Доронина.
В октябре 2020 года вливание реконвалесцентной плазмы вошло в единый стандарт в подходе к лечению больных коронавирусом, утвержденный Клиническим комитетом. «Зарубежные исследования показывают, что вероятность выздоровления у пациентов со средним или тяжелым течением болезни достигает 92 %», — утверждалось в пресс-релизе Мосгорздрава без уточнений, какое именно исследование послужило источником таких данных. В ведомстве также сообщили, что уже 1100 пациентов, получивших такой вид терапии, были выписаны из больниц.
В 2021 году вместе с переболевшими в пункты сдачи плазмы стали призывать вакцинированных. В мэрии сообщили, что, согласно исследованию Клинического комитета, в течение семи дней выздоровело 75 % пациентов, получивших плазму привитых. При этом в группе, где переливали плазму от переболевших, этот показатель составил 50 %. «Кроме того, плазма от вакцинированных доноров на 70 % чаще имеет высокий титр (более 1:160) вируснейтрализующих антител, чем плазма от переболевших», — говорилось в пресс-релизе.
«Метод доказал свою эффективность»
К началу 2021 года в международных медицинских журналах стали появляться исследования, говорящие о том, что применение плазмы никак не влияет на состояние пациентов. Так, в январе авторы британского исследования прекратили набор добровольцев, так как данные однозначно показали, что количество умерших среди тех, кто получал плазму, и тех, кто получал плацебо, одинаковое. Через месяц свои рекомендации обновил американский регулятор FDA, запретив использовать донорскую плазму с низким титром антител из-за неэффективности.
В августе Национальный институт здоровья США опубликовал результаты клинического исследования об эффективности плазмы для лечения пациентов на ранних этапах заболевания коронавирусом. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании участвовали 511 человек, у каждого из которых был как минимум один фактор риска развития тяжелой формы коронавируса. Одним вливали плазму с высоким титром антител против коронавируса, а другим — плацебо. Еще на промежуточном этапе ученым стало ясно, что плазма переболевших даже с высоким титром антител практически не предотвращает прогрессирования болезни. Результаты показали, что коронавирус прогрессировал у 77 пациентов (30 %), получивших плазму, и у 81 пациента (31,9 %) из группы плацебо.
«Мы надеялись, что использование реконвалесцентной плазмы пациентов с COVID-19 позволит снизить прогрессирование заболевания в этой группе как минимум на 10 %, но вместо этого наблюдаемое нами снижение составило менее 2 %», — сказал руководитель исследования, доктор медицины Клифтон Каллавей. В результате испытания остановили в феврале 2021 года из-за недостаточной эффективности.
После публикации этой работы «Коммерсантъ» направил запрос в Департамент здравоохранения Москвы, но газете ответили, что «метод доказал эффективность в процессе применения», и привели цифры из пресс-релиза июня 2020 года.
В сентябре 2021 года московская мэрия объявила, что выделила 510,8 млн рублей на заготовку донорской плазмы для больных коронавирусом. С 7 сентября также открылся пункт по заготовке плазмы с антителами на базе филиала клинической больницы № 1 имени Н. И. Пирогова. «Денежные средства и открытие специализированного донорского пункта позволит увеличить объемы заготовки плазмы в Москве более чем в 2,5 раза — с 3,2 тонны до 8,2 тонны в месяц. До конца года планируется заготовить до 21,9 тонны донорской крови. Это даст возможность активнее использовать этот метод лечения», — говорилось в пресс-релизе.
В октябре международная команда исследователей опубликовала статью в Journal of the American Medical Association, в которой они указали на бесполезность переливания антиковидной плазмы. В исследовании приняли участие 2011 пациентов из Австралии, Канады, Великобритании и США, из которых 1084 участника испытания получали плазму, а 916 — нет. Согласно результатам, уровень внутрибольничной смертности составил 37,3 % для группы пациентов, получавших реконвалесцентную плазму, и 38,4 % для группы без плазмы. Исследователи пришли к выводу, что в 99,4 из 100 % случаев переливание реконвалесцентной плазмы бесполезно.
Директор НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г. П. Сомова Роспотребнадзора Михаил Щелканов в комментарии РБК назвал выводы этого исследования ошибочными. «Дело в том, что лечение сывороткой людей переболевших, имеющих антитела, при всех вирусных инфекциях вполне эффективный метод, а при некоторых даже очень эффективный. Думаю, что проблема просто в неумении правильно использовать этот метод в конкретных случаях», — сказал Щелканов.
В свою очередь, профессор кафедры госпитальной терапии РНИМУ им. Н. И. Пирогова Александр Карабиненко сказал РБК, что процесс переливания донорской плазмы больным выглядит очень спорно. «Считается, что в этой плазме есть антитела и они могут способствовать выздоровлению, но клинический опыт показывает, что это может помочь, а может и не помочь. И в большинстве случае это действительно не помогает», — сказал он.
«С одной стороны, это звучит цинично»
До настоящего времени рекомендации Минздрава РФ по лечению коронавируса в части применения плазмотерапии начинались со ссылки на Всемирную организацию здравоохранения. Однако 7 декабря ВОЗ выступила против переливания реконвалесцентной плазмы. К такому решению организация пришла, основывая свои выводы на 16 исследованиях (в том числе приведенных выше) с участием 16 тысяч пациентов. ВОЗ решила, что переливание плазмы не уменьшает смертность или вероятность перехода на искусственную вентиляцию легких. Этот метод организация назвала дорогостоящим и затратным по времени.
На следующий день после публикации рекомендации ВОЗ в Департаменте здравоохранения Москвы снова сообщили, что метод переливания реконвалесцентной плазмы доказал свою эффективность, а лечение им прошли 20 тысяч человек. В ответе ведомства опять фигурировали цифры исследования, которые первый раз были озвучены в июне 2020 года.
В пресс-службе также настаивали, что «минимальный эффективный титр вируснейтрализующих антител должен составлять 1:160». Доктор биологических наук, профессор Школы системной биологии университета Джорджа Мейсона Анча Баранова говорит, что Департамент здравоохранения Москвы в своем ответе отметил основную проблему работ, на которые опирается ВОЗ, — отсутствие стандартизации по уровню антител. В США и Европе во время забора плазмы ориентируются на положительный результат на коронавирус, а не на титр антител, в связи с чем эффективность плазмы может быть ниже. «В России гораздо больше селекция доноров. Поэтому этот препарат имеет больший шанс на то, что он работает», — говорит системный биолог.
При этом в релизе ВОЗ указано, что в четырех из 16 исследований, которые рассматривались организацией, фиксировался уровень антител. Еще в трех исследованиях был нижний предел разведения плазмы 1:160 или 1:400. «То есть 1:160, рекомендованный Минздравом, — это самый разведенный раствор, остальные [в исследованиях] были более концентрированные», — объясняет микробиолог из Manchester Metropolitan University Виктория Доронина.
Также в своем комментарии Депздрав Москвы обратил внимание на то, что в международной базе медицинских публикаций антиковидной плазме посвящено более 1,3 тысячи работ. «Многие из них свидетельствуют об эффективности метода: важно выбрать компонент с соответствующим титром и учесть специфику конкретного пациента. Противоречивость результатов по эффективности антиковидной плазмы может объясняться разными подходами к назначению терапии и к оценке иммунологических характеристик плазмы, неоднотипностью процессов заготовки, разными категориями больных», — приводит ТАСС сообщение Депздрава.
Микробиолог Доронина говорит, что аргументация ведомства адекватна, но отмечает, что часто уверенность в эффективности плазмы основана на опыте врачей, но он не показателен. «В определенных случаях переливание плазмы может помочь, когда у вас есть малый образец, — объясняет Доронина. — Если врач десять человек, например, лечил, и два у него поправились, то врач, конечно, будет счастлив, что у него такой хороший результат, и всех будет лечить этим способом. Но стандартизировать это сложно».
Поэтому, говорит эксперт, чтобы проверить эффективность того или иного средства, необходима большая выборка пациентов, которую и изучили ВОЗ и специалисты Cochrane — международной некоммерческой организации, изучающей эффективность методов лечения.
«Золотой стандарт любых клинических испытаний — это мультицентровое исследование, когда в разных местах по одному и тому же протоколу на разных больных испытывают лекарство или способ лечения, а потом все эти данные сводятся вместе и выводится статистика. Именно результатом этой статистики стал вывод о том, что в среднем плазма не помогает», — рассказывает Доронина. По словам микробиолога, может быть, переливание и спасло жизнь некоторым людям, но статистически такая эффективность не оправдывает стоимость лечения — к этому выводу и пришла ВОЗ.
«На Западе любое лечение должно быть эффективно с точки зрения средств, которые в него вкладываются, — продолжает Доронина. — С одной стороны, это звучит цинично, с другой, если за те же деньги можно вылечить другим способом больше людей, то этот способ будет применен. Тут надо понимать, что с тех пор как плазму стали использовать, появились другие способы лечения коронавируса, которые более эффективны. Поэтому использовать старый способ, которому сто лет и который не показывает особо положительных результатов, нет никакого смысла».
Доктор биологических наук, профессор Школы системной биологии университета Джорджа Мейсона Анча Баранова объясняет, что плазма переболевших может быть в некоторых случаях неэффективна, потому что коронавирус «портит» иммунный ответ человека. Организм переболевшего может производить много антител, но они до конца не прошли процесс фукозилирования — присоединения остатков сахаров к молекулам. Антитела, к которым сахара присоединились, работают правильно, а антитела без сахаров хуже нейтрализуют вирус и обладают воспалительным эффектом. Такие молекулы Баранова называет «недозревшими».
«Да, против вируса Зика переливание плазмы, может, работает, против Денге это, может, работает, а дальше мы делаем дедуктивный метод и говорим: „Значит, против ковида будет работать!“. Но именно в случае ковида оказалось, что недозревший иммуноглобулин — это своего рода лотерея. Может, сработает, а может, и нет», — говорит системный биолог.
27 декабря РИА «Новости» опубликовало интервью заместителя мэра Москвы Анастасии Раковой, в котором она рассказала, что в российских больницах продолжат переливание реконвалесцентной плазмы.
«По поводу использования плазмы нет однозначного мнения среди специалистов, — сказала заммэра. — Мы детально изучили то исследование, которое проводила ВОЗ. Оно касалось применения этого способа терапии только к тяжелым больным». В действительности четыре из 16 исследований, которые изучала ВОЗ, оценивали уровень смертности пациентов, госпитализированных в нетяжелых состояниях. На основании этих данных организация рекомендовала не применять плазму к таким пациентам.
По словам же Раковой, при применении этого вида терапии «важно правильно попасть в терапевтическое окно», то есть «когда у человека острая фаза коронавируса, собственные антитела не выработаны, а риск тяжелого течения коронавируса очень высок».
Доронина же считает, что переливать плазму на этапе, когда человек оказывается в больнице, уже поздно, однако не исключает, что плазма может помогать больным на ранней стадии заболевания. Так, в декабре, несмотря на выводы ВОЗ, которая рекомендовала не вливать плазму нетяжелым больным, группа ученых под руководством профессора университета Джонса Хопкинса в США Артуро Касадевалла опубликовала препринт исследования, в котором участвовал 1181 человек. 592 пациентам, у которых в течение восьми дней появились симптомы коронавируса, амбулаторно переливали плазму с высоким титром антител, а 589 людям — плацебо. В результате в течение 28 дней после вмешательства в первой группе были госпитализированы 17 человек, а во второй — 37.
«Но необходимо не забывать, что плазму переболевших ковидом мы используем еще и как сырье для препарата „КОВИД-глобулин“. То есть специфические антитела. Это очень качественный и хороший препарат, — сообщила Ракова в интервью РИА «Новости». — Мы на сегодняшний день уже больше полугода работаем с „Нацимбио“, передали им десять тысяч литров низкотитрованной плазмы. На сегодняшний день уже получили пять тысяч флаконов „КОВИД-глобулина“».
«КОВИД-глобулин»
В Минздраве после публикации рекомендаций ВОЗ также сообщили, что переливание реконвалесцентной плазмы больным сокращается. «В настоящее время в российской клинической практике у пациентов с COVID-19 расширяется применение препарата „Иммуноглобулин человеческий против COVID-19“, наращивается его производство, что позволяет снижать использование в лечении плазмы пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию», — говорилось в сообщении ведомства.
В июне 2020 года стало известно, что холдинг «Нацимбио», входящий в госкорпорацию «Ростех», возглавляемую Сергеем Чемезовым, начнет производство на основе плазмы доноров препарата иммуноглобулина, содержащего антитела к коронавирусу. В апреле 2021 года Минздрав по упрощенной схеме зарегистрировал препарат, который получил название «КОВИД-глобулин». Регистрация была получена по итогам доклинических и первой фазы клинических исследований. В холдинге утверждали, что в ходе испытаний «КОВИД-глобулин» подтвердил «безопасность, отсутствие побочных эффектов и способность нейтрализовывать вирус».
«Препарат „КОВИД-глобулин“ стал первым в мире зарегистрированным препаратом против COVID-19 такого типа», — говорилось в пресс-релизе мэрии Москвы. Создание препарата проходило при активном участии Департамента здравоохранения Москвы, который предоставил Ростеху 2,5 тонны донорской плазмы.
Предполагалось, что препарат будет применяться для лечения средних и тяжелых форм заболевания после завершения второй и третьей фазы исследования. На сайте государственного реестра лекарственных средств говорится, что лекарство прошло третий этап испытаний. В реестре Clinical Trials опубликована более подробная карточка клинических исследований «КОВИД-глобулина». Из нее становится известно, что в испытаниях лекарства принимали участие 376 человек. Их поделили на четыре группы: три из них получали разные дозы лекарства, а одна — плацебо. При этом своими первичными критериями эффективности исследователи «КОВИД-глобулина» поставили не уменьшение смертности или вероятности попадания на ИВЛ, а улучшение лабораторных показателей пациентов.
Результаты исследования эффективности «КОВИД-глобулина» не были опубликованы ни на Западе, ни в России, но, по словам научного редактора газеты «Фармацевтический вестник» Елены Ворониной, российское законодательство и не обязывает к этому ученых. «Самое главное — эти результаты попали в Минздрав, по этим данным проводилась экспертная оценка. Они не обязаны, и мы не знаем, захотят ли они это сделать», — говорит Воронина.
Анча Баранова говорит, что на эффективность «КОВИД-глобулина» могут влиять те же «недозревшие» антитела. В частности, потому что не существует дешевых методов, которые позволили бы контролировать плазму на качество созревания этих молекул.
«Может быть, российский препарат преодолеет это все. Но мы не узнаем об этом, потому что нам не рассказали про технологические стадии производства этого препарата. У нас задача со многими неизвестными здесь. Может так получиться, что россияне сделают препарат, который работает? Да, может быть. Но как мы об этом узнаем?» — задается вопросом Баранова.
По ее словам, на Западе исследования по лечению коронавируса препаратами натуральных иммуноглобулинов практически перестали проводить после появления более безопасных моноклональных антител — молекул, контролируемо фукозилированных в одних и тех же условиях. По этой причине моноклональные тела не обладают воспалительным эффектом и работают предсказуемо. «Ушла уже эра, когда можно было лечить коронавирус ковид-глобулинами. Это военно-полевая медицина. У нас второй год эпидемии заканчивается. Сейчас наступает эра противовирусных препаратов прицельного действия», — уверена Анча Баранова.
При этом ассистент кафедры науки педагогического факультета Manchester Metropolitan University Виктория Доронина говорит, что некоторые западные клинические исследования о лечении коронавируса гипериммунным иммуноглобулином все же проводятся, но результатов этих испытаний пока нет. Об этом же сообщается на сайте международной организации Cochrane.
В сентябре мэрия объявила, что выделит 97,3 млн рублей на переработку плазмы для производства «КОВИД-глобулина», а в начале ноября Сергей Собянин увеличил сумму выплат донорам плазмы с пяти до десяти тысяч рублей. «Мы сегодня открыли крупнейший центр в России по отбору плазмы крови, и в целом на пике мы можем производить в месяц уже около десяти тонн плазмы, что позволит не только давать плазму больным людям, но и создавать на базе плазмы иммуноглобулин и специальные лекарства, которые повышают иммунитет и спасают людей», — говорил мэр Москвы.
В том же месяце журнал Vademecum сообщил, что региональные больницы заключили первые контракты на поставку «КОВИД-глобулина». Раньше препарат производился только по заказу властей. Средняя стоимость упаковки препарата составила 129 тысяч рублей. Таким образом, он стал одним из самых дорогих препаратов, закупаемых для лечения коронавируса в стационаре, делает вывод издание.
Создание и пиар «КОВИД-глобулина» Анча Баранова объясняет «культурной разницей». На Западе препараты, сделанные из человеческого сырья, рассматриваются как «препараты повышенной опасности», в советской же и, соответственно, российской культуре отношение к ним проще. При этом Баранова не отрицает, что «КОВИД-глобулин» может оказаться эффективным препаратом, просто клинических исследований на Западе, которые подтвердят его эффективность, не будет.
В свою очередь, микробиолог Доронина говорит, что применение этого препарата и плазмы в лечении — «вопрос политический, а не научный». «Насколько я понимаю российскую бюрократическую систему, продвижение любого типа лечения требует массы бюрократических усилий. Когда ты это уже продвинул, ты в это вложился, ты будешь настаивать на том, чтобы этот способ лечения продолжал применяться, даже если понятно, что он не очень хорошо работает», — говорит эксперт. Доронина также напоминает, что в России, например, продолжают выпускать вакцину «ЭпиВакКорона», доказательств эффективности которой нет до сих пор.
28 декабря Минздрав выпустил новые Временные клинические рекомендации по лечению коронавируса. В них говорится, что переливать реконвалесцентную плазму пациентам можно в случае, если у медиков нет возможности использовать «КОВИД-глобулин».
В день публикации этого текста, 30 декабря 2021 года, «Ростех» выпустил пресс-релиз, посвященный «успешному прохождению "КОВИД-глобулином"» завершающих стадий клинических испытаний.«Согласно результатам двойного слепого плацебо-контролируемого сравнительного исследования, у 7 из 10 пациентов, получавших "КОВИД-глобулин" в составе комплексной терапии, снижался риск перехода заболевания в более тяжелую форму», — говорилось в сообщении. В пресс-службе также добавили, что наибольшая эффективность лекарства была продемонстрирована на ранних стадиях заболевания, а в 70% случаев терапия предотвращала развитие серьезных осложнений.
